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2021年07月27日
【中国科学报】仅用100小时!高清猕猴大脑三维地图绘就

本报见习记者 田瑞颖 刁雯蕙

脑是(shi)人(ren)体最(zui)复杂(za)的(de)器官,要深入了解大(da)脑的(de)运转机制(zhi),就需要为大(da)脑绘制(zhi)一幅(fu)三维(wei)高(gao)清地图。猕(mi)猴(hou)是(shi)研究(jiu)人(ren)类(lei)智(zhi)力和(he)人(ren)脑疾病(bing)机理所必需的(de)非(fei)人(ren)灵(ling)长类(lei)模式(shi)动物,但解析猕(mi)猴(hou)的(de)大(da)脑图谱一直是(shi)脑科(ke)学领域的(de)“深水区”。

在(zai)7月26日(ri)发表于《自然—生(sheng)物(wu)技术》的一(yi)项研究中,中国(guo)(guo)科学(xue)(xue)技术大(da)(da)学(xue)(xue)(以(yi)下(xia)(xia)简(jian)称(cheng)中科大(da)(da))、中科院深圳先进技术研究院(以(yi)下(xia)(xia)简(jian)称(cheng)深圳先进院)教授(shou)毕(bi)国(guo)(guo)强、刘(liu)北明团队与国(guo)(guo)内(nei)外学(xue)(xue)者(zhe)合(he)作,通(tong)过(guo)自主(zhu)研发的高通(tong)量(liang)三维(wei)荧光(guang)成像VISoR技术(以(yi)下(xia)(xia)简(jian)称(cheng)VISoR技术)和灵长类脑(nao)图谱绘(hui)制流程,实现了对猕猴大(da)(da)脑(nao)的微米级分辨率三维(wei)解析。据(ju)悉,这是(shi)目前(qian)世(shi)界(jie)上(shang)最(zui)高精度的灵长类动物(wu)脑(nao)图谱。

中科院(yuan)院(yuan)士、浙江大(da)学教授段树民表示(shi),灵长类等(deng)大(da)动物(wu)全脑的(de)介观成像是(shi)脑图谱绘制所(suo)面临的(de)巨大(da)挑战,VISoR技术为解(jie)决这(zhei)一难题提供了可(ke)行的(de)手段。

跳出鼠脑研究“舒适区”

脑联接图谱绘制是神经(jing)科学(xue)研究(jiu)的(de)前(qian)沿领域(yu)。该论文(wen)的(de)第一作者、深圳先进院副研究(jiu)员(yuan)徐放告(gao)诉《中国科学(xue)报》,解(jie)析(xi)脑图谱目前(qian)分为宏观、介观和微观三(san)个尺度。

宏观尺度上,主(zhu)要(yao)使用磁共振(zhen)成像(xiang)方法(fa),虽然(ran)(ran)可以对(dui)活体大脑(nao)进行(xing)功(gong)能图谱的(de)(de)测绘,但分辨率较低,不能区分细(xi)(xi)胞水(shui)平(ping)的(de)(de)细(xi)(xi)节。而微观尺度上,主(zhu)要(yao)通过电子显微镜成像(xiang),虽然(ran)(ran)分辨率高达纳米级(ji)别,但成像(xiang)速(su)度很慢,且对(dui)样品要(yao)求很高,目前只能实现线(xian)虫(chong)、果蝇等很小(xiao)动(dong)物(wu)(wu)的(de)(de)脑(nao)结构或脊椎动(dong)物(wu)(wu)大脑(nao)皮层(ceng)的(de)(de)毫米级(ji)大小(xiao)区域的(de)(de)成像(xiang)。

介观尺度(du)采(cai)用(yong)的(de)(de)是介于(yu)两者之间(jian)的(de)(de)光学(xue)成像方(fang)法,目前几(ji)种(zhong)前沿技(ji)术已(yi)广泛应用(yong)于(yu)小鼠(shu)等啮齿类动物的(de)(de)全脑(nao)成像,通常需要几(ji)天(tian)至十几(ji)天(tian)才能完成一只小鼠(shu)全脑(nao)的(de)(de)微米分辨率三维成像。而猕猴(hou)大(da)脑(nao)的(de)(de)体积是鼠(shu)脑(nao)的(de)(de)200倍以(yi)上,这意味着(zhe),用(yong)同样的(de)(de)方(fang)法对猕猴(hou)大(da)脑(nao)进行同精度(du)成像需要几(ji)年时间(jian)。

因此,突破成像速(su)度(du)瓶(ping)颈,是从鼠脑迈向(xiang)猕(mi)猴大脑研(yan)究的关键环节(jie)。

“脑科(ke)学最想(xiang)了(le)解的(de)是(shi)人(ren)类(lei)大脑,但如果我(wo)们(men)一直研究小鼠,是(shi)否最后(hou)只能(neng)达到(dao)了(le)解和模拟小鼠智(zhi)力(li)的(de)水平(ping)呢?” 在中(zhong)科(ke)大合肥微尺度物质科(ke)学国家研究中(zhong)心(xin)做博士后(hou)研究时,徐放就时常想(xiang),如何才能(neng)跳出(chu)鼠脑研究的(de)“舒适区”。

2015年,毕(bi)国强开始带领(ling)团队(dui)构思(si)新的介观图谱成像技术(shu),而(er)在当(dang)时,成像分(fen)辨率(lv)和速度似乎是(shi)一对不可调和的矛(mao)盾。

起(qi)初,研究团队(dui)将较低(di)分辨的(de)(de)大(da)尺度光片(pian)照明(ming)成像作为(wei)可能的(de)(de)一(yi)个(ge)平衡点(dian)。但中科大(da)高级工程师(shi)祝清源意识到,常(chang)规大(da)尺度三维(wei)(wei)成像方法在(zai)拍不同(tong)视野的(de)(de)二维(wei)(wei)照片(pian)时,移动样(yang)品加(jia)减速的(de)(de)时间(jian)比停下来相机曝光拍摄的(de)(de)时间(jian)要(yao)多得(de)多。也就是(shi)说,大(da)部分时间(jian)都浪费(fei)在(zai)运动中了(le)。

因(yin)此(ci),他提出利用光片(pian)照(zhao)明成(cheng)(cheng)像(xiang)的(de)模式,在样(yang)品匀速运动的(de)过程中连续拍摄,从(cong)而大(da)大(da)提高时间利用率,获得最高的(de)三(san)(san)维(wei)成(cheng)(cheng)像(xiang)速度。基于这一想法,祝清源(yuan)和(he)团队(dui)研(yan)究生(sheng)、现(xian)中科大(da)及合(he)肥(fei)综合(he)性国(guo)家科学(xue)中心人工智能研(yan)究院副研(yan)究员王浩搭建了高速三(san)(san)维(wei)成(cheng)(cheng)像(xiang)原(yuan)型系(xi)统。

但接踵而(er)来(lai)的问题是运动带(dai)来(lai)的成像(xiang)模(mo)糊。在尝试了(le)很多办法后,2016年的寒假,毕国强(qiang)从(cong)实验室步行回家时突然想到,“如果利用扫描(miao)光束照(zhao)明,把光束扫描(miao)与(yu)相机拍摄读出进行严格同步,使样(yang)品(pin)中的每一点只被(bei)照(zhao)明一次,那么就能几乎完全避免样(yang)品(pin)运动造成的成像(xiang)模(mo)糊”。

在(zai)(zai)团队(dui)的努(nu)力下,这一想(xiang)法很(hen)快得到了(le)验证,并最(zui)终形(xing)成了(le)“同步(bu)飞(fei)扫”VISoR技术。经过数(shu)(shu)年的优化迭代,该(gai)技术能达到解析细胞形(xing)态的微(wei)米和亚微(wei)米分辨(bian)率(lv),并在(zai)(zai)0.5~2小(xiao)时内(nei)(nei)完(wan)成小(xiao)鼠全(quan)脑成像(xiang),100小(xiao)时内(nei)(nei)完(wan)成对猕猴全(quan)脑样(yang)品1×1×2.5微(wei)米三(san)维分辨(bian)率(lv)的图(tu)像(xiang)采集,两只猕猴大脑图(tu)像(xiang)原始数(shu)(shu)据量超过1PB。

从切片到全脑

然而,猕猴脑除了比鼠脑体积更(geng)大以外(wai),还有更(geng)丰富和(he)致(zhi)密的白质(zhi),而样品透(tou)明是清(qing)晰成像的前(qian)提(ti)。“好比只有在清(qing)澈的水(shui)池(chi)里,才能看(kan)清(qing)水(shui)底的石头。”徐放告(gao)诉记者。

为克服(fu)猕猴(hou)大(da)脑(nao)沟(gou)回(hui)结构复杂、组织透(tou)明度差等困(kun)难,在进行(xing)了多次尝试后,研究团(tuan)队(dui)最终选取(qu)先对离体(ti)大(da)脑(nao)进行(xing)包埋切片(pian)(pian)的(de)方(fang)式(shi),使得溶(rong)液渗透(tou)效率仅依赖于切片(pian)(pian)厚度,而不(bu)受其大(da)小的(de)影响,并且发展了高折(zhe)射率的(de)组织透(tou)明化方(fang)法,让脑(nao)片(pian)(pian)的(de)灰质(zhi)与白质(zhi)不(bu)同部分、不(bu)同深度达(da)到均(jun)匀(yun)透(tou)明。

同时(shi),针对近PB级的猴脑成像(xiang)大数(shu)据(ju),团队还开发了(le)高效自动(dong)(dong)三维图像(xiang)拼接(jie)技(ji)术和渐(jian)进式(shi)半自动(dong)(dong)追踪(zong)技(ji)术,实(shi)现了(le)猕猴大脑的三维图像(xiang)重(zhong)建和神经元轴(zhou)突纤维的长距离追踪(zong)。

“只有(you)重构之(zhi)后才(cai)能追(zhui)踪每一(yi)根(gen)神经(jing)纤维在全脑内的(de)完整形态,知道它跟哪些脑区或神经(jing)元能够形成(cheng)联(lian)系、传递信息(xi)。”徐放说。

研(yan)究发(fa)现(xian),猕猴大脑(nao)皮层下方白质中(zhong)的许多轴突具(ju)有出(chu)乎意(yi)料的复杂轨迹(ji),包括与皮层折(zhe)叠相关联的急转弯。美国科(ke)学院(yuan)(yuan)院(yuan)(yuan)士、华盛顿大学教授David Van Essen认为(wei),这一(yi)令人兴奋(fen)的发(fa)现(xian)可能对(dui)理解大脑(nao)形态发(fa)生(sheng)和“布(bu)线(xian)长度最小化(hua)”原则具(ju)有深(shen)远意(yi)义。

“这只是初步(bu)的(de)发现,我们(men)相信后续还会(hui)发现灵长类(lei)大(da)脑(nao)(nao)(nao)神(shen)经(jing)环路(lu)更精(jing)细和更深刻的(de)组织规律,这对于理解大(da)脑(nao)(nao)(nao)以及(ji)未来借(jie)鉴生物(wu)大(da)脑(nao)(nao)(nao)结构来构建(jian)人工神(shen)经(jing)网络、实(shi)现更强(qiang)大(da)的(de)类(lei)脑(nao)(nao)(nao)智(zhi)能有深远意(yi)义。”徐放说。

跨学科合作

在徐放看来,此次成功解析(xi)猕猴(hou)大脑(nao)三维结构(gou),得益于一支(zhi)全面的研发团队。

“脑图谱研究需要跨(kua)学科、高度多样(yang)化的(de)团队共(gong)同完(wan)成(cheng),样(yang)品准(zhun)备、样(yang)品处(chu)理、光学成(cheng)像、图像处(chu)理、数据分(fen)析等(deng)环(huan)节,都(dou)需要有(you)相应专(zhuan)业背景和特点的(de)人才。”徐放说,“中科大和合(he)肥微尺度物质科学国(guo)家研究中心给了我们自由开放、多元包容(rong)的(de)科研环(huan)境,深圳先(xian)进院(yuan)以及深圳市为我们提供了产业创新(xin)氛围和落地应用的(de)机会。”

他(ta)认为,脑(nao)(nao)图(tu)谱解析既是脑(nao)(nao)科学(xue)基础研(yan)究(jiu)的(de)重要战略(lve)制高(gao)点,也将(jiang)为新(xin)的(de)脑(nao)(nao)疾(ji)病(bing)诊疗方法乃至未(wei)来类脑(nao)(nao)智能(neng)技术提供重要的(de)线索(suo)和研(yan)发途径。

“脑(nao)图谱解析(xi)高度依赖(lai)于技(ji)术(shu)(shu)创新,需(xu)要不断进行(xing)技(ji)术(shu)(shu)开发和(he)迭代应用,尤其是中小型(xing)团队(dui)的技(ji)术(shu)(shu)研发和(he)推广(guang)应用更(geng)需(xu)要政府和(he)社会的支持,这些投入也会在(zai)相当程度上推动整(zheng)个(ge)高技(ji)术(shu)(shu)产(chan)业链的发展。”毕国强说。

在他看来,VISoR技术(shu)和(he)(he)灵长类(lei)(lei)脑(nao)图谱绘制流(liu)程具有很强的(de)兼(jian)容(rong)性和(he)(he)普(pu)适性。“该(gai)技术(shu)产生的(de)超大(da)规(gui)模数据与人(ren)工智能技术(shu)结(jie)合,将(jiang)有望帮助理解(jie)人(ren)类(lei)(lei)大(da)脑(nao)和(he)(he)身体器官的(de)精细(xi)结(jie)构(gou)及其在疾病中的(de)变化规(gui)律,加速医(yi)疗诊(zhen)断(duan)和(he)(he)药物研发,促(cu)进(jin)人(ren)类(lei)(lei)健康。”

段树(shu)民表示(shi):“期望这一技术在(zai)应用层面(mian)上进一步完善,能够规模化推广(guang)应用,为灵(ling)长类动物乃至人(ren)类大脑图谱绘制(zhi)和解析作出重要贡献。”

相关论文信息:


《中国科学报(bao)》 (2020-07-27 第1版 要(yao)闻)


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